2018年9月25日 星期二

調控、複製、重組(基因)

作者穆克吉醫師以一場感傷的家族探病之旅為始,細細描述破譯遺傳基因之謎的百年過程。或許,人類從未如今日這般接近生命的真相,我們將從根本改寫「人類」的意義,眼前正在來臨的是我們將打造的後人類時代。本篇將介紹「調控、複製、重組」。

大腸桿菌是寄生在腸道中形如膠囊的微小細菌,藉由吸收兩種截然不同的糖類生存:葡萄糖和乳糖。以兩種糖任一種培養,大腸桿菌就會開始快速分裂,約每20分鐘數量加倍,直到培養基呈混濁,糖源耗盡。1940年法國生物學家莫諾對大腸桿菌不斷成長的曲線十分著迷。這回他把那兩種糖類都加進了培養基。

如果糖就是糖,如果乳糖和葡萄糖的代謝沒什麼兩樣,那麼應該會看到吸收葡萄糖與乳糖混合物的細菌出現同樣平滑的生長弧線。可是莫諾的實驗出的成長曲線卻好像發生了痙攣,大腸菌先是一如預期地呈現指數成長,接著停頓一下,然後再度成長。

莫諾在研究停頓的原因中發現了異常的現象。大腸桿菌細胞並沒有一視同仁地吸收兩種糖類,而是先吸收葡萄糖,接著停止成長,彷彿重新考量飲食方案,再轉變為吸收乳糖,並重新生長,莫諾稱之為「二次生長」。

到了1940年代後期,莫諾已發現那個痙攣是因為重新調整代謝。細菌由吸收葡萄糖轉為吸收乳糖時,誘導了特定的乳糖—消化酶,等它們切換回葡萄糖時,那些酶就消失了,而葡萄糖—消化酶則重新出現。切換那些酶的誘導過程需要花幾分鐘,就像在每道菜之間更換餐具,因此造成莫諾觀察到的生長停頓。

莫諾認為,二次生長意味著基因可經由代謝輸入調節,並發現調控基因的三個基本原則。首先,基因開啟或關閉時,DNA的原始版本永遠都原封不動地存在細胞裡,真正的行動在RNA:基因開啟時,便會被誘導製作更多的RNA,以產生更多消化酶。

細胞的代謝(亦即它是吸收乳糖或葡萄糖的身分),並非由基因的序列決定(因為順序都是相等),而是由基因製造的RNA數量決定。在代謝乳糖時,乳糖—消化酶的RNA為數眾多;而代謝葡萄糖時,這些信息就會被抑制,葡萄糖—消化酶的RNA就轉為大量。

其次,RNA信息的產生是經協調配合。在糖的來源切換成乳糖時,細菌就開啟基因的完整模組(數個乳糖代謝基因)來消化乳糖。模組中的一個基因指定一個「轉運蛋白」,允許乳糖進入細菌細胞;另一個基因則為分解乳糖的酶編碼;還有另一個基因指定一個酶把這些化學成分再分解成更小的成分。

教人驚奇的是,所有致力於特定代謝途徑的基因,在細菌染色體都彼此來鄰,就像圖書館裡的書籍按照主題放在一起,並同時受到誘導。代謝的改變在細胞裡產生了影響深遠的基因變化,這不只是更換餐具而已,霎時之間,整套餐飲服務都變了。基因的功能電路的開啟與關閉,彷彿受共同的閥心或主開關操縱。莫諾把這樣的基因模組稱為操縱組。

蛋白質的發生就如此和環境需求配合得天衣無縫:提供正確的糖,就有一組代謝的基因一起開啟。演化驚人的秩序再度產生了基因調節最優美的辦法。沒有基因就沒有信息,就不會有蛋白質白費力氣。

基因調節的第三個基本原則,就是每一個基因都有特定的DNA調控序列,就像標籤一般附在身上。一旦感知糖的蛋白質察覺環境中的糖類,它就會找出這樣的標籤,並把目標基因開啟或關閉。這是基因製造更多RNA的信號,因此得以產生消化糖的酶。

簡而言之,基因不僅具有編碼蛋白質的信息,也有何時、何地製造這個蛋白質的信息。這些資料都存在DNA裡,通常附在每個基因的前端。調控序列和蛋白質編碼序列的組合裡,就界定了基因。

在此過程中,蛋白質作為調控的感應器或主開關,以協調配合的方式開啟和關閉基因,甚至組合基因。就像錯綜複雜交響樂的主譜,基因組包含了生物成長和維護的指示。但是若少了蛋白質,這個基因組的「樂譜」就沒作用。蛋白質藉著活化或抑制基因來實現信息。它們指揮基因組演奏它的音樂,整個概念如下:

基因—編碼→信息—建構→蛋白質—調節→基因

對遺傳家而言,生物的發展可以描述為基因和基因迴路的序列誘導。基因指定了蛋白質,這個蛋白質又開啟了基因,這個基因又指定了蛋白質,這個蛋白質又開啟了基因。以此類推,一路直到第一個胚胎細胞。從頭到尾一直都是基因。

結語
英國詩人菲利浦.拉金說:「你的爹娘,把你搞得一塌糊塗。他們未必有心如此,卻依舊這麼做了。他們把自己的缺點,一股腦兒塞給你,還特別為你,附贈更多。」

從上篇文章可知,雖然我們繼承了父母各半的基因,好的壞的基因都有,但我們似乎有機會只開啟好的基因,將不好的基因關閉。所以,若你發現家族有人得肺癌死亡,而你的最好的做法是先戒菸。就如同有些人雖然遺傳了某些癌症的基因,但其一生其癌症基因卻沒被開啟。

就像女星安潔莉娜裘莉,她的母親在56歲時死於乳腺癌,外祖母和一個姨母也因為癌症奪走了生命。安潔莉娜.裘莉接受了醫生的「癌症基因檢測」,發現本身具有乳癌基因BRCA1缺陷,年輕健康的她,預防性地切除健康的兩側乳房,降低罹癌風險。

安潔莉娜裘莉說:「生命本就存在著許多挑戰,但我們不該被那些可以預防並控制的事件給擊倒。」

同樣的,同卵雙胞胎有相同的基因,但之後的人生卻發展了不同的才能。所以,或許你也繼承了某種讓你致富的基因,只是你沒有嘗試去開啟它。

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